Odsłanianie niewidocznych przejść - w kierunku identyfikacji funkcjonalnych tuneli przejściowych w strukturach białek-kierownik prof. Jan Brezovski

Konkurs do projektu w ramach dodatkowej puli miejsc do Szkoły Doktorskiej Nauk Przyrodniczych UAM w dyscyplinie: nauki biologiczne

Opis projektu

Enzymy są niezbędne do funkcjonowania każdej żywej komórki, katalizując wydajne przeprowadzanie ogromnej liczby współbieżnych reakcji chemicznych. Reakcje te zachodzą w miejscach aktywnych enzymów, które są albo odsłonięte na powierzchni białka, albo, bardzo często, zakopane głęboko w jego rdzeniu. Dostęp substratów i uwalnianie produktów reakcji przez tunele molekularne ma zasadnicze znaczenie dla funkcjonowania tych zakopanych miejsc. Oprócz umożliwienia wydajnej katalizy w tych enzymach, tunele stanowią strukturalną podstawę różnych mechanizmów regulacyjnych o krytycznym znaczeniu dla żywej komórki. Pomimo ich ogromnego znaczenia, tunele rzadko są wyraźnie uwzględniane w badaniach nad białkami ze względu na uciążliwe wyzwania w ich identyfikacji wynikające z ich często ulotnej natury. Wynikająca z tego luka w wiedzy uniemożliwia powiązanie mutacji tunelowych z patologiami, celowanie w tunele podczas odkrywania leków i projektowanie sprawnych enzymów z zakopanymi miejscami aktywnymi.

Proponowany projekt ma na celu opracowanie modeli uczenia maszynowego zdolnych do przewidywania funkcjonalnych tuneli na podstawie statycznych struktur białkowych w oparciu o własny zbiór danych z wysokowydajnych symulacji dynamiki molekularnej z adaptacyjnym próbkowaniem zróżnicowanego zestawu enzymów, w których wyznaczono zespoły odpowiednich tuneli transportowych. Taki model ostatecznie pozwoliłby nam skorzystać z dostępności wysokiej jakości modeli strukturalnych dla milionów białek, umożliwiając dokładne przewidywanie funkcjonalnie istotnych tuneli transportowych.

Dostępny zbiór danych zawierający ponad 90 milionów tuneli z około 2,4 miliona migrujących cząsteczek wody zidentyfikowanych w symulacjach 40 różnych enzymów zostanie poddany selekcji w celu zapewnienia optymalnych danych treningowych. Do rzeczywistego rozwoju modelu planujemy skorzystać z niedawno opracowanego protokołu przewidywania kryptycznych kieszeni, który wykazał, że modele oparte na geometrycznych wektorowych sieciach neuronowych perceptronowych, a także konwolucyjnych sieciach neuronowych 3D, mogą być z powodzeniem trenowane w celu dokładnego wykrywania żywotnych kryptycznych kieszeni przy użyciu danych z symulacji dynamiki molekularnej zawierających mniej niż 1 milion przypadków kieszeni. Biorąc pod uwagę, że otwieranie bram molekularnych tuneli przejściowych może być postrzegane jako podobne zadanie, aczkolwiek z dodatkową złożonością długości tunelu, obejmującą większą część struktur białkowych i możliwą obecnością wielu bram, zakładamy, że podobne podejście można również opracować do przewidywania tuneli przejściowych.

Dodatkowo przeanalizujemy możliwości predykcyjne wyprowadzonych modeli na dobrze scharakteryzowanych rodzinach enzymów, aby ujawnić potencjalne ograniczenia w ich stosowalności. Planujemy również porównać przewidywania oparte na próbkowanych geometriach tuneli i ich wykorzystaniu do transportu wody z rzeczywistym wykorzystaniem tych tuneli przez kognatyczny ligand przy użyciu przyspieszonych symulacji t-losowych. Wreszcie, wykorzystamy najlepiej działający model do ujawnienia obecności funkcjonalnych tuneli przejściowych w biotechnologicznie istotnych enzymach hydrolitycznych i humanitarnym proteomie.

W podsumowaniu, projekt ma na celu przekształcenie obecnych podejść do analizy enzymów z zakopanymi miejscami i dostarczenie podstawowych informacji niezbędnych do budowy i optymalizacji tuneli w projektowanych enzymach, celowania w tunele za pomocą inhibitorów lub inżynierii inhibitorów o długim czasie przebywania w docelowych miejscach aktywnych w celu opracowania leków, a także ujawnienia wpływu mutacji dystalnych w tunelach na rozwój patologii. 

Kierownik projektu: prof. UAM dr hab. Jan Berezovsky - NCN 2023/50/O/NZ2/00122 

Rekrutacja

Komisja Rekrutacyjna

Harmonogram rekrutacji:

Opłata rekrutacyjna

Opłata rekrutacyjna do szkoły doktorskiej wynosi 300 zł.

Forma postępowania kwalifikacyjnego

Język postępowania kwalifikacyjnego, w tym rozmowy kwalifikacyjnej

Język polski lub języku angielskim. 

Wymagane dokumenty  

Osoba ubiegająca się o przyjęcie do Szkoły Doktorskiej rejestruje sie w systemie IRK (Interentowa Rejestracja Kandydata) i składa dokumenty w formie elektronicznej.

Kandydat zobowiązany jest do:  

1)     wypełnienia formularza rejestracyjnego i załączenia zdjęcia w wersji elektronicznej o wymiarach 20 mm x 25 mm w rozdzielczości co najmniej 300 dpi;

2)     określenia dyscypliny naukowej, w której kandydat będzie odbywał kształcenie w szkole doktorskiej;

3)     wyrażenia zgody na przetwarzanie danych osobowych na potrzeby rekrutacji;

4)     wprowadzenia wyników z egzaminów dyplomowych;

5)     załączenia CV;

6)     załączenia skanu listu motywacyjnego podpisanego odręcznie wraz ze wskazaniem dyscypliny naukowej, w której kandydat chciałby uzyskać stopień naukowy doktora;

7)     załączenia skanu odpisu dyplomu ukończenia studiów wyższych, potwierdzającego uzyskanie kwalifikacji na poziomie 7. Polskiej Ramy Kwalifikacji, a w przypadku absolwentów z roku akademickiego 2023/2024, którym nie został wydany jeszcze dyplom, zaświadczenia o uzyskaniu kwalifikacji na poziomie 7. Polskiej Ramy Kwalifikacji. W przypadku kandydatów, którzy ubiegają się o przyjęcie do szkoły doktorskiej na podstawie najwyższej jakości osiągnięć naukowych wymagany jest odpowiednio: dla absolwentów studiów pierwszego stopnia dyplom ukończenia tych studiów wraz z suplementem a dla studentów po ukończonym 3 roku jednolitych studiów magisterskich zaświadczenie o uzyskanej średniej studiów z lat 1-3 wraz z kartą przebiegu studiów;

8)     załączenia skanu podpisanego odręcznie oświadczenia o niepodjęciu kształcenia w innej szkole doktorskiej oraz o nieposiadaniu stopnia doktora;

9)     załączenia skanu podpisanego odręcznie oświadczenia o udokumentowanych osiągnięciach oraz dokumentów potwierdzających te osiągnięcia  (tłumaczenie na język polski lub angielski)  należy wskazać osiągnięcia podlegające ocenie:

a)  w liczbie do 3 – w przypadku osiągnięć naukowych;

b)  w liczbie do 3 – w przypadku innych osiągnięć

- zgodnych z kryteriami, o których mowa w § 10.

10) załączenia skanu podpisanej odręcznie propozycji autorskiego projektu badawczego a w przypadku rekrutacji w związku z realizacją projektu badawczego – autorskiej koncepcji realizacji projektu grantowego, wraz z bibliografią (do 8 stron standardowego maszynopisu, maks. 15 000 znaków ze spacjami);

11) załączenia skanu pobranego z systemu IRK podpisanego odręcznie podania o przyjęcie do szkoły doktorskiej;

       12) wniesienia opłaty rekrutacyjnej,

 

  Osoby, które uzyskały niezbędne wykształcenie poza terenem Rzeczypospolitej Polskiej, składają dodatkowo: 

• potwierdzoną za zgodność z oryginałem kserokopię dokumentu poświadczającego wykształcenie – dyplom z suplementem studiów pierwszego stopnia (Bachelor degree) i dyplom z suplementem studiów drugiego stopnia (MSc, MA) w języku oryginalnym i w poświadczonym tłumaczeniu na język angielski lub na język polski;

• kserokopię paszportu.

Kryteria oceny

W postępowaniu rekrutacyjnym uwzględnia się:

 1)     ocenę z dyplomu studiów drugiego stopnia, jednolitych magisterskich, nie więcej niż 10 pkt; w przypadku kandydatów, którzy ubiegają się o przyjęcie na podstawie najwyższej jakości osiągnięć naukowych („Perły Nauki”), 10 pkt;

 2)     ocenę dotychczasowej aktywności naukowej oraz osiągnięć naukowych kandydata; kandydat wskazuje do oceny maksymalnie trzy udokumentowane osiągnięcia naukowe, zgodne z kryteriami osiągnięć kandydata przyjętymi przez komisję rekrutacyjną dla danej dyscypliny; nie więcej niż 15 pkt;

 3)     inną udokumentowaną działalność kandydata, na podstawie wskazanych przez kandydata maksimum trzech osiągnięć zgodnych z kryteriami osiągnięć kandydata przyjętymi przez komisję rekrutacyjną dla danej dyscypliny, nie więcej niż 5 pkt;

 4)     wynik rozmowy kwalifikacyjnej, przy czym zakres rozmowy kwalifikacyjnej obejmuje:

 a)     wiedzę oraz kompetencje kandydata istotne dla planowanych badań oraz właściwe dla wskazanej dyscypliny naukowej,

 b)     elementy metodologii badań właściwe dla wskazanej dyscypliny.

 Za rozmowę kwalifikacyjną można otrzymać nie więcej niż 50 pkt; maksymalny czas trwania rozmowy kwalifikacyjnej może wynieść 30 minut.

 5)     ocenę przygotowanego na potrzeby rekrutacji projektu badawczego (nie więcej niż 20 pkt), ze szczególnym uwzględnieniem:

 a)     umiejętności sformułowania celu badań oraz przedstawienia problemu badawczego;

 b)     pomysłu badawczego oraz umiejętności zaproponowania sposobu rozwiązania;

 c)     metodologii właściwej dla wskazanej dyscypliny;

 d)     znajomości stanu badań wraz z podstawową bibliografią.

Warunki przyjęcia do szkoły doktorskiej

Maksymalna liczba punktów to 100 punktów. Warunkiem przyjęcia do szkoły doktorskiej jest znalezienie się na liście rankingowej, w obrębie limitu miejsc dla danej dyscypliny naukowej i uzyskania minimum 60 punktów z całości postępowania kwalifikacyjnego.

Program kształcenia

Kształcenie w szkole doktorskiej trwa 8 semestrów. Kształcenie  prowadzone jest na podstawie ramowego planu kształcenia oraz indywidualnego planu badawczego i kończy się złożeniem rozprawy doktorskiej.

Ramowy plan kształcenia  w szkole doktorskiej obejmuje katalog modułów zajęć obowiązkowych, obowiązkowych do wyboru i fakultatywnych wraz z:

1)    określeniem ich harmonogramu

2)    sposobem ich realizacji

3)    weryfikacją efektów uczenia się.

Rozpoczęcie kształcenia w dniu 1 października 2024 roku. 

Promotorzy

Doktorant pracuje pod kierunkiem promotora lub promotorów albo promotora i promotora pomocniczego, którzy będą wyznaczeni w terminie 3 miesięcy od rozpoczęcia kształcenia w szkole doktorskiej.

Stypendia

Doktorant otrzyma  stypendium w wysokości 5.000,- zł brutto brutto przez pierwsze dwa lata studiów (przed oceną śródokresową) i 6.000,-  zł  brutto brutto w następnych dwóch latach po ocenie śródokresowej.

Zasady rekrutacji do szkół doktorskich Uniwersytetu im. Adama Mickiewicza w Poznaniu w roku akademickim 2024/2025 zgodnie z Uchwałą nr 478/2023/2024  Senatu UAM z dnia 18 grudnia 2023 r.